给大卫贝克的Foldit加DLC，用游戏进行人人可参与的药物分子设计
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该图像由AI生成。
编辑|萝卜皮
在科学发展的历史长河中，从基米德发现浮力原理时喊出的「尤里卡」，到掉落在牛顿肩头的苹果，再到凯库勒在打瞌睡时梦到苯环结构……人类的灵感爆发总能带来意想不到的科学收获。充分开发和利用人们的想象力，是提高科学创造力的重要途径。
当今社会，最容易全民参与的事情莫过于网络游戏，开放世界游戏往往能快速调动人们的想象力与创造力。
你知道吗？2024年诺贝尔化学奖得主、华盛顿大学教授DavidBaker团队曾经联合多个实验室开发过一款线上游戏——Foldit。
Foldit：https ://fold.it/
这是一款可以全民参与的非营利性蛋白质设计游戏。在游戏中，玩家可以参考给定的序列，像拼乐高一样搭建自己的蛋白质分子。玩家搭建的分子结构会上传到云端，并由服务器根据相关物理、生化规则进行打分评比。评比结束后，系统会保存每个不同化学特性的最佳得分构象，研究人员可能对其进行实验验证。
运营团队每周会发布一些蛋白质设计相关的拼图谜题供玩家们解答，同时对玩家提出的解决方案进行排名。
Drugit：https ://fold.it/drugit
拼图玩法
在Drugit里，玩家可以使用内置的工具来修改分子系统，争夺每个谜题的最高得分。在小分子设计谜题中，玩家将看到一个起始小分子对接后的3D结构，目标是优化其结构以及在目标蛋白结合位点内的位置。
图示：Drugit用户界面。（来源：论文）
通过小分子设计面板，玩家可以添加或删除原子和键、更改元素身份或键序。为了加快设计过程并增强类药物特性，游戏提供了一组在类药物分子中常见的预定义片段和功能基团。
玩家对分子进行修改设计时，系统会即时检查它的基本化学可行性，同时会弹窗告诉玩家生成的分子是否符合物理规律。并且，系统会自动应用质子化状态和氢原子位置的简单规则，确保小分子在生理条件下以正确的电荷状态建模。
没错，它内置了一个会微微透题的「监考老师」，很靠谱。
游戏产生的现实意义
科学家为了验证Drugit的实用性，将生成「vonHippelLindauE3连接酶的不同结合物」设置为谜题，然后鉴定玩家们脑洞大开的分子设计方案。
图示：选择SmallMoleculeDrugDesign模式。（来源：Foldit官网）
在设置的十轮拼图游戏里，玩家们疯狂输出，一口气为E3连接酶安排了上千个潜在「结合对象」。专家小组依次通过计算机模拟、化学合成、体外实验验证等，对这些潜在「结合对象」进行筛选评估。
其中一个分子在蛋白质观测的核磁共振实验中，表现出剂量依赖性的位移扰动；研究人员验证了它与E3连接酶复合的共晶体结构，所观察到的结合模式与玩家最初的想法是一致的。
全民参与的药物研发
这次完整的设计实验是对Drugit方法概念的验证，证明了众包模式在小分子药物研发早期阶段的可行性。
只要设定合适的起始结构和目标，游戏玩家（包括药物化学经验有限的玩家）就可以设计出既符合化合物质量标准，同时又能与目标蛋白靶点良好结合的化合物。
该团队通过游戏的方式向大众提供小分子设计工具，扩大了参与药物设计的人群范围。
未来，这种方法会使药物研发流程变得人人可参与，为罕见病的药物研发带来更多资源。
感兴趣的小伙伴快去下载吧！
论文链接：https ://www.nature.com/articles/s41467-025-58406-0
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