AI 逆向设计抗癌药，越想激活 STING，越要先「保护」cGAMP
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在癌症免疫治疗中，STING通路一直被视为激活抗肿瘤免疫的关键。该通路可调动I型干扰素、激活树突状细胞和细胞毒性T细胞的通路，理论上能让肿瘤微环境从「免疫沙漠」变为「免疫战场」。
但很遗憾，现实很骨感。直接激活的药物要么如同莽夫，直接开启狂暴（启动细胞因子风暴），要么局限在瘤内，帮助有限。此外，肿瘤微环境中的ENPP1能够降解激活STING的关键分子cGAMP，这也为治疗带来了头疼的问题。
英矽智能在一项研究中，使用多种AI技术与来自患者的多组学数据得出一项结论：与其直接激活STING，不如抑制ENPP1，让肿瘤自己分泌的cGAMP积攒起来，进而被动激活STING。
论文链接：https ://www. nature.com/articles/s41467-025-59874-0
全新思路的发现与拓展
研究团队用PandaOmics平台分析了大量患者多组学数据，发现ENPP1在三阴性乳腺癌、肝癌、卵巢癌等「免疫冷肿瘤」中不仅呈高表达，还和STING通路活性呈负相关。
打个比方来说，ENPP1就像肿瘤微环境里的刹车，踩得越狠，STING通路越难激活，患者预后越差。
在结直肠癌和胃癌的空间转录组数据中，ENPP1高表达区域基本无法采取任何免疫措施，CD8+T细胞和促炎巨噬细胞都对此敬而远之。
而对于反向抑制ENPP1这种全新的思路，如何锁定ENPP1作为新型免疫检查点，成了这场战役的核心策略。
图1：ENPP1在实体瘤中作为固有免疫检查点的验证及ENPP1靶向策略的优先级确定。
传统药物研发像大海捞针，但生成式AI让这一切变得高效。
研究团队采用Chemistry42平台，以已知ENPP1抑制剂QS1和QPS2为起点，通过设置指定结合点和多模型优化，短短几步就生成了苗头化合物ISM7516。该分子抑制cGAMP降解的IC(50)低至2. 55nM，比前辈QS1强了50多倍。
图2：生成式AI辅助发现的ENPP1抑制剂。
但AI的迭代还没有结束。通过分子对接和结合能计算（Alchemistry模块），团队发现ISM7516的磺酰胺基团和苯甲基能与ENPP1形成关键氢键和疏水作用。
他们将甲氧基换成甲基，搭配上氟原子增强亲和力，再通过ADMET预测排除肝药酶诱导和心脏毒性风险。最终，口服生物利用度高、选择性强的ISM5939诞生了。
ISM5939对ENPP1的IC(50)低至0. 63nM，对ENPP2和ENPP3的选择性超过15000倍，堪称指哪打哪的精准武器。
从实验室到小鼠模型
在细胞实验中，ISM5939展现了它的性能：在表达ENPP1的乳腺癌细胞里，它能让分泌到细胞外的cGAMP水平提升数倍，而且这种效果在ENPP1敲除细胞中消失，证实了靶向操作的真实性。
更妙的是，它激活STING通路靠的是「借刀杀人」——让肿瘤分泌的cGAMP被树突状细胞摄取，而非直接刺激T细胞，避免了传统STING激动剂的误伤。
在小鼠模型中，ISM5939口服给药后，肿瘤里的cGAMP和IFN-β水平显著升高，对应的肿瘤微环境里促炎的M1型巨噬细胞增多，CD8+T细胞分泌更多穿孔素和干扰素。
图3：ISM5939保护肿瘤分泌的cGAMP，并在APC中协调非细胞自主的STING激活。
这些要素与PD-1抑制剂联用时，在MC38结直肠癌模型中实现了1+1>2的效果，肿瘤抑制率比单药高40%以上。对化疗耐药的三阴性乳腺癌模型，ISM5939联合顺铂也能让cGAMP水平翻倍，肿瘤生长速度减半。
对比传统STING激动剂diABZI和MSA-2，它不会诱导血浆中IFN-β、IL-6等炎症因子飙升，也不会杀死T细胞。在大鼠和犬的28天毒性实验中，即使高剂量给药，也没有严重副作用，肝肾指标基本正常——这对临床转化至关重要。
别出心裁的探索方式
实体瘤治疗历来是硬骨头，尤其是对免疫检查点抑制剂耐药的病症，患者往往面临无药可用的困境。
ISM5939的出现，不仅提供了口服STING调节剂的全新治疗方式，，更展现了AI在药物研发中的独特价值：从靶点发现到分子优化，它能快速整合多维度数据，极大幅度地降低传统研发的试错成本。
当然，AI不是万能的。论文也坦言，如何预测患者对ENPP1抑制剂的响应，如何应对肿瘤微环境的异质性，仍是未来需要攻克的难题。
但至少从靶点验证到药物优化，AI展现了它高效整合数据和预测分子特性的能力，而ISM5939在多种小鼠模型中的优异表现，更预示着其临床转化的潜力。
未来，随着生物标志物研究的深入，ENPP1抑制剂有望与现有疗法联合，为「免疫冷肿瘤」患者打开新的治疗窗口——这既是AI驱动药物研发的里程碑，也是人类对抗癌症的重要一步。
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