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在癌症的复杂基因组中，结构变异（SVs）和拷贝数变异（SCNAs）是驱动肿瘤演化的核心力量。传统的短读测序技术（如Illumina平台）受限于读长，难以解析重复序列或复杂重排区域的变异，导致大量关键信息被遗漏。
长读测序技术虽能读取长达兆碱基的DNA片段，但其早期高成本、低通量和高误差率的问题，限制了在癌症研究中的应用。
为突破这一困局，欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究团队开发了SAVANA算法，目标是利用长读测序数据，实现体细胞变异的高灵敏度与高特异性检测，同时推断肿瘤纯度和倍性。
论文链接：https ://www. nature.com/articles/s41592-025-02708-0
SAVANA始于对测序数据的深度「理解」，算法通过70余个特征（如断点位置、支持读长、覆盖深度等）刻画每个候选变异，借助随机森林（RF）机器学习模型，SAVANA能有效区分真实变异与测序噪音。
在训练数据中，模型通过对比99对肿瘤-正常样本的长读与短读数据，其受试者操作特征曲线下平均面积高达0. 98，展现出惊人的判别能力。
图1：SAVANA概述。
针对癌细胞常存在的复杂单倍型特异性变异，SAVANA支持对phased测序数据的分析，这意味着算法不仅能识别变异的存在，还能追踪其在染色体拷贝中的传递路径，在胶质母细胞瘤样本中，SAVANA成功区分了同一基因在不同单倍型上的扩增事件。
除了变异检测，SAVANA还能整合读深度和B等位基因频率（BAF）数据，推断肿瘤纯度（肿瘤细胞占比）和倍性（染色体拷贝数异常）。
通过分析杂合SNP在纯合缺失区域的偏移，算法可精准计算正常细胞污染程度，其结果与短读测序分析高度吻合（皮尔逊相关系数0. 97）。
在99例临床样本（涵盖软组织肉瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤）的分析中，SAVANA展现了强大的临床转化潜力。检测到的变异中，86%与长读长数据结果一致。
图2：用于SV和SCNA分析的短读长数据比较。
在骨肉瘤这一好发于青少年的恶性肿瘤中，SAVANA成功解析了传统技术难以识别的复杂重排。
当研究团队将SAVANA的长读数据结果与Illumina短读测序对比时，两者在变异检测上高度一致。这意味着SAVANA不仅看得更深，还能与现有临床标准兼容。
在黑色素瘤细胞系COLO829的验证中，SAVANA对68个体细胞SV的真值集进行检测，经由PCR验证变异的召回率显著高于其他算法。
在正常样本对比实验中，SAVANA仅产生5个假阳性SV，而Sniffles2和cuteSV分别高达1940和2737个，特异性分别为后者的388倍和547倍。
随着英国等国家将SAVANA纳入临床基因组学战略，长读测序的「临床化」进程正在加速。尽管仍需优化计算成本和通量，但其在复杂变异解析、肿瘤异质性追踪和跨族群医疗公平性中的潜力已毋庸置疑。
SAVANA的诞生也暗示着长读测序在癌症研究中的成熟，其临床应用不仅是技术的突破，更是医疗理念的进一步发展。在遵循数据隐私法规的同时，SAVANA将会为精准医疗带来更加明确的治疗方向。
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